• تولي منصب مدير المخابرات الحربية عامي 1952-1953.

• عين وزير داخلية عام 1953.

• أسند إليه إنشاء إدارة المخابرات العامة المصرية من قبل الرئيس الراحل جمال عبد الناصر في 1955 .

• عين وزير داخلية الوحدة مع سوريا 1958.

• تم تعينه رئيس اللجنة العليا للسد العالي في 26 مارس 1960.

• عينه جمال عبد الناصر نائبا لرئيس الجمهورية للمؤسسات ووزير الداخلية للمرة الثانية عام 1961 .

• في عام 1965 أصدر جمال عبد الناصر قراراً بتعينه رئيسا للوزراء ونائبا لرئيس الجمهورية.

• عندما تنحى عبد الناصر عن الحكم عقب هزيمة 1967 ليلة 9 يونيو أسند الحكم إلى زكريا محي الدين ولكن الجماهير خرجت في مظاهرات تطالب ببقاء عبد الناصر في الحكم.

-شهد زكريا محيي الدين، مؤتمر باندونغ وجميع مؤتمرات القمة العربية والإفريقية ودول عدم الإنحياز. ورأس وفد الجمهورية العربية المتحدة في مؤتمر رؤساء الحكومات العربية في يناير ومايو 1965. وفي أبريل 1965، رأس وفد الجمهورية العربية المتحدة في الإحتفال بذكرى مرور عشر سنوات على المؤتمر الآسيوي ـ الأفريقي الأول.

-عرف عن زكريا محي الدين لدى الرأي العام المصري بالقبضة القوية والصارمة نظرا للمهام التي أوكلت إليه كوزير للداخلية ومديراً لجهاز المخابرات العامة، وكان يتم الترويج له على أنه يميل للسياسة الليبرالية، كما كان رئيساً لرابطة الصداقة المصرية-اليونانية.